Die 440 km lange Weser entsteht in Hann. Münden aus der Vereinigung von Werra und Fulda und durchfließt Hessen, Nordrhein-Westfalen, Niedersachsen und Bremen, teilweise als Grenzfluss zwischen diesen Ländern. Ihr Einzugsgebiet umfasst außerdem Teile von Thüringen und Sachsen-Anhalt.

Die 292 km lange Werra und die 218 km lange Fulda vereinigen sich in Hann. Münden zur Weser.

In Hann. Münden ist der Nullpunkt der Binnengewässerkilometrierung der Weser. Der Wasserspiegel liegt bei 116,5 m ü. NN. Als Oberweser fließt sie im Oberen Wesertal bis zur Porta Westfalica durch das Weserbergland. Die Hänge des Oberen Wesertals sind überwiegend bewaldet. Vielerorts wurde und wird Buntsandstein gebrochen, aus dem auch zahlreiche historische Bauten errichtet wurden. Viele Ortschaften sind von Fachwerk geprägt mit schrittweisem Übergang von hessischer zu niedersächsisch-westfälischer Bauweise. Von Hann. Münden bis Bad Karlshafen ist die Weser auf lange Strecke Grenze zwischen Niedersachsen und Hessen, von dort bis hinter Holzminden teilweise Grenze zwischen Niedersachsen und Nordrhein-Westfalen. Anschließend fließt sie durch niedersächsisches Gebiet, hinter Rinteln dann durch Nordrhein-Westfalen.

Bei Hann. Münden beginnt das Oberweser-Durchbruchstal, zunächst zwischen Reinhardswald und Bramwald nordwärts führend, knickt es am Kahlberg vor dem Solling scharf nach Westen ab. Zwischen Reinhardswald und Solling hat sich die Weser bis zu 300 m tief eingegraben. Sie passiert Bad Karlshafen und die Hannoverschen Klippen und knickt am Südwestrand des Solling nach Norden ab. Das Tal hat hier Aufweitungen, zum Beispiel bei Höxter, Holzminden und zwischen Hameln und Rinteln, dazwischen aber immer wieder enge Abschnitte mit steilen Hängen, beispielsweise die „Rühler Schweiz“. Zwischen Holzminden und Bodenwerder passiert die Weser die Höhen- und Gebirgszüge Burgberg und Vogler, die wie der Solling zum Naturpark Solling-Vogler gehören. Nördlich von Bodenwerder durchquert die Weser den Naturpark Weserbergland Schaumburg-Hameln. In Hameln befindet sich die einzige Staustufe der Oberweser. Sie ist gleichzeitig die älteste Staustufe des gesamten Flusses, hervorgegangen aus einen mittelalterlichen Mühlenstau. Unterhalb von Hameln wendet sich der Flusslauf zunehmend westwärts, bei Vlotho dann wieder nach Norden. Nach Einmündung der Werre fließt die Weser durch das kurze etwa 200 m tiefe Durchbruchstal der Porta Westfalica zwischen Wesergebirge und Wiehengebirge (Weser-km 199, Wasserspiegel etwa 40 m ü. NN) in die Norddeutsche Tiefebene ein, wobei sie einen kleinen östlichen Teil des Naturparks Nördlicher Teutoburger Wald-Wiehengebirge durchschneidet, der vom weit entfernten Teutoburger Wald kommend über das Wiehengebirge bis kurz vor Bückeburg in das Wesergebirge reicht.

Am Nordrand von Minden wird die Weser vom Mittellandkanal überquert. Ab diesem Wasserstraßenkreuz wird sie nach der Definition des Wasser-und Schifffahrtsamtes als Mittelweser bezeichnet. Aus geographischer Sicht wird manchmal auch die Porta Westfalica als Grenze zwischen Ober- und Mittelweser genannt. Bis Schlüsselburg fließt sie weiter durch Nordrhein-Westfalen, dann ab Stolzenau durch Niedersachsen. Hier in der Norddeutschen Tiefebene spricht man auch von der Weserniederung. Diese wird bis Hoya auch als Mittleres Wesertal bezeichnet. Von einigen sehr kleinen Hängen abgesehen handelt es sich dabei jedoch nicht um ein wirkliches Tal. Die Mittelweser wird durch sieben Staustufen reguliert, und durch Schleusenkanäle teilweise abgekürzt. Die größten Städte in der überwiegend ländlich geprägten Mittelweserregion zwischen Minden und Bremen sind Petershagen, Nienburg, Verden und Achim.

Hydrografisch endet die Mittelweser am Hemelinger Weserwehr in Bremen-Hastedt bei Weser-km 362,3 und einem Wasserspiegel von 4,5 m ü. NN oberhalb des Wehres.

Der Flussabschnitt vom Hemelinger Weserwehr bis zur Mündung in die Nordsee unterliegt den Gezeiten und wird Unterweser genannt. Die Kilometrierung der Binnenwasserstraße reicht jedoch in den Tidenbereich der Unterweser bis 50 m unterhalb der Wilhelm-Kaisen-Brücke. Hier bei Weser-km 366,72, wo seit dem 13. Jahrhundert eine Weserbrücke das obere Ende der Seeschifffahrt markierte, ist der Nullpunkt der Unterweser-Kilometrierung. Seit 1867 beginnt die Seeschifffahrtsstraße allerdings erst an der Brücke der Weserbahn bei Unterweser-km 1,375. Der Tidenhub in Bremen ist durch die Weserkorrektion und nachfolgende Maßnahmen von 0,73 m auf etwa 4 m gestiegen (Niedrigwasser um 1 m ü. NN, Hochwasser um 5 m ü. NN). Die Unterweser fließt zunächst durch Bremen, dann durch Niedersachsen. In Bremerhaven, bei Unterweser-km 65, endet die Unterweser und beginnt die innere Außenweser.

Außenweser wird die Fortsetzung des in Südost-Nordwest-Richtung verlaufenden Mündungstrichters (Ästuar) der Weser im Wattenmeer der Nordsee genannt. Die Außenweser durchschneidet den Nationalpark Niedersächsisches Wattenmeer. Zwei hintereinander in der Außenweser gelegene Wattflächen, Robbenplate und Tegeler Plate, teilen sie in zwei Arme: Wurster Arm / Tegler Rinne im Nordosten und Fedderwarder Fahrwasser / Hohewegrinne im Südwesten. Heutzutage wird nur noch dieser westliche Arm als Fahrwasser genutzt. An der Mündung der Weser in die Nordsee, 452 Flusskilometer von Hann.Münden entfernt, bei Unterweser-km 85,248 ist seewärtige Begrenzung zur Nordsee (laut WaStrG). Hier liegt auf dem Ostufer die niedersächsische Gemeinde Misselwarden. Der Verlauf der Fahrrinne jenseits dieses Punktes wird als äußerer Bereich der Außenweser bezeichnet.

Im Bereich der Außenweser stehen mehrere Leuchttürme im Wattenmeer, darunter der Leuchtturm Hohe Weg. An ihrem nordwestlichen Ende steht der Leuchtturm Tegeler Plate, weiter nordwestwärts in der Nordsee stehen die Leuchttürme Roter Sand und Alte Weser.